Năm 1953, D'Escoto cảm thấy ơn kêu gọi làm linh mục nên gia nhập chủng viện của Hội Truyền giáo Maryknoll. Ông được thụ phong linh mục của hội dòng này vào năm 1961, trước khi ông tham gia làm chính trị. Ông có bằng thạc sĩ Khoa học của trường Đại học Columbia với chuyên ngành Báo chí[6]. Ông là một trong những thành viên quan trọng thành lập nhà xuất bản Maryknoll, Orbis Books vào năm 1970. Ông là một thành viên của Hội đồng Giáo hội Thế giới.

Tháng 1, năm 1973, D'Escoto đã thành lập một Quỹ Phát triển Cộng đồng (FUNDECI) và là Chủ tịch của tổ chức cho đến nay, quỹ hoạt động phần lớn tại Nicaragua[7][6][8]